چرا برخی از افراد همیشه سالم به نظر می رسند در حالی که افراد دیگر اغلب به ویروس ها و باکتری ها مبتلا می شوند؟ علیرغم اینکه هر شب نزدیک همسر بیمار خود می خوابند، چگونه همسر یک فرد بیمار می تواند از ابتلا به بیماری خود جلوگیری کند؟ در طول اپیدمی کووید-19، سوالاتی از این دست در ذهن بسیاری از مردم مطرح شده است. یک منبع بعید، بچه قورباغه ها، به دانشمندان کمک می کند تا به یافتن پاسخ این سؤالات نزدیک شوند.

محققان مؤسسه مهندسی الهام گرفته از بیولوژیکی Wyss در دانشگاه هاروارد داروهایی را شناسایی کرده اند که می توانند رشد قورباغه Xenopus laevis را حتی در حضور باکتری های کشنده زنده نگه دارند و مکانیسم های ژنتیکی و بیولوژیکی را کشف کرده اند که تحمل بیماری، توانایی سلول ها و بافت ها را افزایش می دهد. مقاومت در برابر آسیب در حضور پاتوژن های مهاجم. از آنجایی که بسیاری از فرآیندهای مشابه در پستانداران نیز وجود دارد، ممکن است روزی بتوان از تکنیک‌های ایجاد تحمل پاتوژن برای درمان عفونت در انسان و سایر حیوانات استفاده کرد.

رویکرد استاندارد برای درمان عفونت‌ها در 75 سال گذشته تمرکز بر کشتن پاتوژن بوده است، اما استفاده بیش از حد از آنتی‌بیوتیک‌ها در دام و انسان منجر به ظهور باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک شده است که روزگار سخت‌تر و سخت‌تری را سپری می‌کنیم. کشتن پژوهش ما نشان داده است که تمرکز بر اصلاح پاسخ میزبان به یک پاتوژن به جای کشتن خود پاتوژن، می تواند راهی موثر برای جلوگیری از مرگ و بیماری بدون تشدید مشکل مقاومت آنتی بیوتیکی باشد. یک عضو فوق دکتری در موسسه Wyss که توسط اعضای هیئت علمی Wyss، مایکل لوین، دکترای دکترا راهنمایی می شود. 

در تحقیقات چندین دهه اخیر به طور گسترده ثابت شده است که میزبانان خاصی می توانند عفونت های عفونی را تحمل کنند که باید آنها را بیمار کند. میمون‌های آفریقایی و آسیایی نسبت به انسان‌ها و میمون‌های نزدیک ما حساسیت کمتری نسبت به چندین پاتوژن دارند و برای مثال موش‌ها ممکن است باکتری‌های پنوموکوک مولد ذات‌الریه را در مجرای بینی خود حمل کنند، بدون اینکه علائم بیماری را نشان دهند.

با توجه به تحقیقات بیولوژیکی در مورد تحمل بیماری، فعال شدن پاسخ های استرس - که اغلب به دلیل سطوح پایین اکسیژن (هیپوکسی) ایجاد می شود - با تحمل بیماری مرتبط است. این واکنش‌های سلولی بر تحرک یون‌های فلزی که برای بقای باکتری‌ها ضروری هستند، تأثیر می‌گذارند و سلول‌های T را دوباره برنامه‌ریزی می‌کنند که میزان التهاب ایجاد شده را کاهش می‌دهد.

اسپری و تیمش می‌خواستند ببینند آیا می‌توانند از ترکیبی از روش‌های محاسباتی و آزمایش‌های آزمایشگاهی برای کشف ژن‌ها و مسیرهای مولکولی که تحمل را در قورباغه‌های Xenopus کنترل می‌کنند، استفاده کنند و سپس داروهای موجودی را پیدا کنند که می‌تواند این مسیرها را فعال کند و حالت تحمل را القا کند. در برابر پاتوژن ها، به عنوان بخشی از تلاش مداوم موسسه Wyss برای شناسایی داروهایی که می توانند این فرآیندهای بیولوژیکی را تکرار کنند و باعث تحمل در انسان شوند.

آنها استفاده از جنین قورباغه Xenopus را برای مطالعات خود انتخاب کردند، زیرا رشد و تجزیه و تحلیل این جنین ها در تعداد زیاد آسان است و به داشتن تحمل طبیعی در برابر بارهای بالای انواع خاصی از باکتری ها شناخته شده است. آنها جنین ها را در معرض شش گونه مختلف از باکتری های بیماری زا قرار دادند و سپس الگوهای بیان ژن حیوانات را پس از عفونت تجزیه و تحلیل کردند. جنین هایی که با گونه های تهاجمی تر Aeromonas مواجه شدند. هیدروفیلا و سودوموناس آئروژینوزا در 52 ساعت پس از عفونت تغییرات قابل‌توجهی را در رشد فیزیکی خود نشان دادند و تغییرات گسترده‌ای در الگوهای بیان ژنی خود یک روز پس از عفونت ایجاد کردند که منعکس‌کننده پاسخ‌های فیزیولوژیکی حیوانات به پاتوژن‌ها بود.



چهار گونه دیگر هیچ تغییر قابل مشاهده ای در جنین ایجاد نکردند، که در ابتدا نشان داد که حیوانات به عوامل بیماری زا واکنش نشان نمی دهند. اما تجزیه و تحلیل ژنتیکی داستان متفاوتی را بیان کرد. در حالی که دو گونه از گونه‌های استافیلوکوکوس اورئوس و استافیلوکوکوس پنومونیه تغییرات ژنتیکی بسیار کمی را در نمایه‌های بیان ژن جنین ایجاد کردند، گونه‌های Acinetobacter baumanii و Klebsiella pneumoniae تغییرات قابل‌توجهی در مجموعه‌ای از 20 ژن ایجاد کردند که در طول عفونت بدون تغییر مانده بودند. با باکتری های تهاجمی تر به نظر می‌رسد که این تغییرات ژنتیکی با تأثیر مثبتی بر سلامت قورباغه‌های در حال رشد مرتبط است، که به این معنی است که آنها می‌توانند در واکنش تحمل حیوانات نقش داشته باشند.

محققان از یک رویکرد محاسباتی برای نقشه‌برداری از ژن‌های Xenopus استفاده کردند که تغییرات قابل‌توجهی در ژن‌های مربوط به خود در انسان داشتند و نحوه تعامل این ژن‌ها با یکدیگر را با سازمان‌دهی آنها در «شبکه‌های ژنی» تجزیه و تحلیل کردند. آنها دریافتند که جنین‌هایی که A. baumanii و K. pneumoniae را تحمل می‌کنند، تغییرات قابل‌توجهی در شبکه‌های ژنی خود دارند که با جابجایی‌های مشاهده شده در جنین‌هایی که به عفونت با A. hydrophila و P. aeruginosa تسلیم شده‌اند، متمایز است.

یک ژن خاص، HNF4A، به شدت در جنین‌های متحمل تنظیم شد و به چندین ژن مرتبط بود که در انتقال یون‌های فلزی و افزایش دسترسی به اکسیژن نقش دارند - هر دو فرآیندی که قبلاً با تحمل بیماری مرتبط بودند. HNF4A همچنین به حفظ ریتم شبانه روزی کمک می کند و دانشمندان دریافتند که چرخش چرخه نور جنین باعث افزایش تحمل در برابر عفونت A. hydrophila می شود و این احتمال جالب را افزایش می دهد که تعدیل ریتم های شبانه روزی می تواند بر پاسخ ارگانیسم به عفونت تأثیر بگذارد.

واقعاً هیجان انگیز بود که ببینیم تحمل پاتوژن توسط چندین فرآیند بیولوژیکی هماهنگ – هیپوکسی، انتقال یون فلزی و ریتم شبانه روزی – تعدیل می‌شود، زیرا ممکن است بتوان دسته کاملی از داروها را توسعه داد که به طور همزمان چندین مسیر را هدف قرار دهند تا به ساختن کمک کنند. ریچارد نواک، یکی از نویسندگان، مهندس ارشد سابق موسسه Wyss که اکنون یکی از بنیانگذاران و مدیرعامل Unravel Biosciences است، گفت: ارگانیسم‌ها در برابر آسیب ناشی از عفونت مقاوم‌تر هستند و از عوارض جانبی نامطلوب اجتناب می‌کنند.

Healthline